传说神农氏尝尽百草，只要药草是有毒的，服下后他的内脏就会呈现黑色，因此什么药草对于人体哪一个部位有影响就可以轻易地知道了，作出《五毒谱》。五毒，即气音蟲馐器。气，通过气体散播的毒；音，通过声音使人产生幻觉；蟲，通过毒兽下毒；馐，通过食物下的毒；器，用器物下毒。此外，神农氏对药物甚悉而作《百草本》。后来，由于神农氏服太多种毒药，积毒太深，又中断肠草之毒，不幸身亡。死前，神农氏将《五毒谱》和《百草本》藏于神农谷。

    秦时，清涟和灰漪为双胞胎两兄弟，但身患绝症而父母寻医无果，遗弃于西域。西域人士淳朴善心，收留了两兄弟。西域雪山中有天山雪莲而治好了二人的病。神农谷为西域圣地，土著人从不敢入内，而两兄弟误入神农谷，得《五毒谱》和《百草本》。但因触犯圣地，被土著人赶出西域。二人记恩，学《百草本》而封《五毒谱》，救死扶伤，悬壶济世，享誉江湖，人称“岐黄再生”。

    一次，二人为当时赫赫有名的齐木帮帮主令辰治病，要知道令辰令当时已达气王二阶，且生性残忍，杀人如麻，江湖之人对其甚是惧怕。但医者父母心，二人愿为其治病，可谁知其根本没病，而是设计抢《百草本》。二人被帮众围攻，让其交出《百草本》，二人不从，被帮众夹击。清涟知敌不过，便舍命保护灰漪逃离。帮主审问《百草本》去处，清涟绝口不提，活生生被鞭策至死。

    灰漪大悲而生怒，苦学《五毒谱》，制百毒。数年间，齐木帮的人莫名地一个个被毒死。帮主令辰察觉出异样，便派人调查，得知灰漪复仇，便率数百齐木帮帮众寻得灰漪。谁知灰漪不急不忙，拿出一颗散，扔在了地上，散化出阵阵薄雾，众人见势甚慌。令辰喊道“不用怕，吓唬人的把戏罢了。这世上没有可以直接进入体内的毒，只要不吸入或被击中便可。上！”随即显出真气罩，持剑出鞘，冲向了灰漪。一瞬之间便达灰漪面前，刚要挥剑下砍，可其却忽然倒下挣扎，肌肤慢慢腐烂，惨叫声响彻云霄，让人不寒而栗，一个气王级别的人竟在一瞬之间被毒倒在地下。

    众人见势仓皇而逃，灰漪拿出伏羲琴，轻抚几声，众人如被魅惑般纷纷显出真气罩冲向灰漪，可后果都如令辰，肌肤慢慢被侵蚀。过了一两个时辰，众人肢体才化成一滩血水。这种死法恐怕比任何酷刑都要痛苦。

    灰漪创立五毒教，定教于神农谷。收西域土著人为徒，救善心之士而毒邪恶之徒，渐渐成为江湖一大门派。前往神农谷求医的人愈来愈多，五毒人士利用天山雪莲治好了不少绝症，而同时天山雪莲能治百病的消息亦是传开，最后竟被谣传为天山雪莲能使人长命百岁以致富人重金求之。因而不少人为了采得天山雪莲而入侵神农谷，惹怒五毒。五毒于谷内植毒物，入侵者皆丧命于此。从此再无人敢私闯神农谷，而五毒教被归列为邪派。

    气（气使），音（音童），蟲（蛊士），馐（庖夫），器（器师）合称五毒。五毒教主有二人，毒尊与药仙。毒尊掌管毒物而药仙掌管草药，再往下便是气妖，音魔（柳竹青为前五毒音魔），蛊鬼，庖怪，器魅和郎中，各有授术。五毒教的弟子多被人追捧，毒术亦或医术高超者，帮派招为毒士而宫廷中招为御医。当然要成为众人追捧的对象，首先必须为水属性的真气，才可造出常人不可造之丹，能治不治之症而能毒不坏之躯。

    如今五毒毒尊为欧阳空而药仙为李建元（李时珍的儿子），二人齐统五毒教。上古十大神器中的神农鼎和伏羲琴便属五毒教，其威力朝廷自然不敢小觑，又因为五毒教处于西域的神农谷，于悬崖峭壁之上易守难攻，朝廷亦不敢轻易讨伐，所以五毒教是现在唯一一个没有监门护法的门派。